氨基酸是一類廣泛應用于醫藥領域的藥用輔料。氨基酸屬于天然化合物，可以安全地用于制藥工藝，例如，氨基酸可作為蛋白質純化的溶劑添加劑和蛋白質處方中的保護劑。

氨基酸可通過多種機制，包括優先水化、直接結合、pH緩沖能力或抗氧化特性等提升蛋白質的長期穩定性。

最常用的氨基酸包括組氨酸和精氨酸。

組氨酸已被廣泛用作抗體藥物等蛋白制劑的pH緩沖劑，組氨酸還可通過非共價相互作用穩定固態狀態下的蛋白，組氨酸鹽酸鹽則可防止蛋白在凍干過程中失活。此外，組氨酸還是一種抗氧化劑，能清除溶液中的羥基自由基。目前已獲批上市的抗體藥物中，有超過40%的制劑處方中添加組氨酸及鹽酸組氨酸。

另一種常用氨基酸是精氨酸。精氨酸可促進蛋白溶解，降低高濃度蛋白溶液粘度，同時通過調節溶液張力提升生物大分子穩定性。此外，鹽酸精氨酸也具有防止蛋白質在凍干過程中失活的能力。目前已有包括A型血友病雙抗新藥舒友立樂?，罕見病抗體藥物安適平?在內的多款皮下注射抗體藥物，在其制劑處方中添加精氨酸或鹽酸精氨酸。

 

氨基酸在抗體偶聯藥物中的應用

截止22年底，全球共有15款抗體偶聯藥物（antibody-drug conjugate，ADC）獲批上市，其中有5款制劑處方中添加了組氨酸，具體信息如下：

1.    Padcev

Padcev是一種首創的（first-in-class）ADC藥物，靶向在膀胱癌中高度表達的一種細胞表面蛋白Nectin-4（結合素4）。該藥由靶向Nectin-4的人IgG1單克隆抗體enfortumab與細胞毒制劑MMAE（monomethyl auristatin E，單甲基奧瑞他汀E，微管破壞劑）偶聯而成。Nectin-4是一種在包括尿路上皮癌（UC）在內的多種實體腫瘤中高度表達的治療靶點。2019年12月，Padcev獲得美國FDA加速批準，用于治療局部晚期或轉移性UC成人患者。

Padcev是全球首個獲批治療UC的ADC藥物，也是首個獲批用于先前接受過含鉑化療和一種PD-1或PD-L1抑制劑的局部晚期或轉移性UC患者的藥物。

Padcev制劑處方信息如下：

20mM組氨酸，55mg/mL二水合海藻糖，0.2mg/mL吐溫20，劑型為凍干粉，體系pH約為6.0。組氨酸在其制劑處方中主要作為pH緩沖體系發揮作用。

2.    Enhertu

2023年2月24日，中國國家藥品監督管理局官網最新公示，注射用德曲妥珠單抗已正式在中國獲批上市。該藥由阿斯利康和第一三共聯合開發，商品名：優赫得，通用名：Fam-Trastuzumabderuxtecan（T-DXd），醫學名：德曲妥珠單抗（ENHERTU），科研代號DS-8201。截至目前，德曲妥珠單抗已在全球至少獲批5項腫瘤適應癥。

優赫得?是由阿斯利康和第一三共聯合開發和商業化的一款獨特設計靶向HER2的抗體偶聯藥物 (ADC)。2022年4月12日，中國國家藥品監督管理局藥品審評中心將優赫得?納入突破性治療品種名單，并于 2022年4月24日將優赫得?新藥上市申請納入優先審評。

其制劑處方信息如下：

25mM組氨酸，90mg/mL 蔗糖，0.3mg/mL吐溫80，劑型為凍干粉，體系pH約為5.5。組氨酸在其制劑處方中主要作為pH緩沖體系發揮作用。

3.    Zynlonta

Zynlonta是首款獲得美國FDA批準的靶向CD19的ADC藥物。由與CD19結合的人源化單克隆抗體與吡咯苯二氮平（PBD）二聚體毒素偶聯構成。一旦與CD19表達細胞結合，loncastuximab tesirine會被內化到細胞中，并釋放基于PBD的彈頭。美國FDA曾授予該藥物治療r/r DLBCL和套細胞淋巴瘤（MCL）患者的孤兒藥資格。

其制劑處方信息如下：

30mM組氨酸，59.9mg/mL蔗糖，0.2mg/mL吐溫20，劑型為凍干粉，體系pH約為6.0。組氨酸在其制劑處方中主要作為pH緩沖體系發揮作用。

4.    愛地希

2021年6月9日，中國藥監局宣布，我國首個原創性抗體偶聯藥物(ADC)新藥——維迪西妥單抗（商品名：愛地希?，研究代號：RC48）獲得上市批準，適用于至少接受過2種系統化療的HER2過表達局部晚期或轉移性胃癌（包括胃食管結合部腺癌）患者的治療。

作為首款由中國公司自主研發的ADC藥物，維迪西妥單抗的獲批打破了ADC藥物領域無原創國產新藥的局面，填補了全球HER2過表達胃癌患者后線治療的空白，是我國自主創新生物藥發展史上的一個里程碑。

其制劑處方信息如下：

10mM組氨酸，43.72mg/mL甘露醇，20.54mg/mL蔗糖，0.2mg/mL吐溫80，劑型為凍干粉，體系pH約為6.1~6.3。組氨酸在其制劑處方中主要作為pH緩沖體系發揮作用。

5.    Tivdak

2021年09月，西雅圖遺傳學公司（Seagen）與Genmab A/S聯合宣布，美國食品和藥物管理局（FDA）已加速批準抗體偶聯藥物（ADC）Tivdak（tisotumab vedotin-tftv），用于治療在化療期間或化療后病情進展的復發性或轉移性宮頸癌成人患者。

Tivdak是一種首創的（first-in-class）靶向組織因子（tissue factor，TF）的抗體藥物偶聯物（ADC），TF在一種包括宮頸癌在內的多種實體瘤上表達的細胞表面蛋白，與腫瘤生長、血管生成、轉移和不良預后相關。

其制劑處方信息如下：

30mM組氨酸，30mg/mL甘露醇，30mg/mL蔗糖，劑型為凍干粉，體系pH約為6.0。組氨酸在其制劑處方中主要作為pH緩沖體系發揮作用。

 

鹽酸精氨酸應用案例——Spesolimab (SPEVIGO)

SPEVIGO是首個獲批治療成人全身性膿皰型銀屑病 (GPP) 發作的治療方案，由勃林格殷格翰公司研發。

SPEVIGO（spesolimab）是一種新型選擇性抗體，分子量約為146 kDa，可阻斷白細胞介素36受體 (IL-36R) 的激活。IL-36R是免疫系統內信號通路的關鍵部分，被證明與 GPP 的病因有關。

Spesolimab 是首個專門靶向IL-36通路治療GPP急性發作的藥物，除此以外，spesolimab還被開發用于多種免疫性疾病適應癥，除了GPP還包括掌跖膿皰病（PPP），化膿性汗腺炎 (HS) 和特應性皮炎（AtD）。

SPEVIGO是注射劑，pH值5.0-6.0，其制劑處方信息如下：

每7.5 mL單劑量瓶含有39.5 mg鹽酸精氨酸，2.4 mg冰醋酸，24.5 mg醋酸鈉，3.0 mg吐溫20，386 mg蔗糖。

 

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