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冷凍過程中緩沖鹽結晶導致pH變化

文章來源:發布時間:2023-09-14瀏覽次數:

對于凍干和冷凍制劑**,在冷凍濃縮過程中緩沖成分的結晶傾向成為一個重要的考慮因素,在冷凍過程中緩沖成分的選擇性結晶可能導致pH值的變化,從而影響蛋白質的穩定性。磷酸鹽緩沖液是一種被**研究的例子,其中十二水磷酸二鈉(磷酸鹽緩沖液的基本成分)在冷凍過程中降低了冷凍濃縮液的pH值,并可能改變蛋白質的穩定性。


緩沖液的結晶行為和凍結過程中相關的pH值變化取決于幾個因素,包括緩沖液的類型和濃度、初始溶液pH和其他配方成分的濃度。


下圖顯示了不同緩沖液在凍結時的pH值變化,按初始pH值的遞增順序(從左到右)繪制。左圖為緩沖液pH偏移>1單位,右圖為緩沖液pH偏移≤1單位。填充的圓圈表示每種緩沖溶液在室溫25℃時的初始pH值。箭頭指向凍結過程中pH值變化的方向,箭頭的**表示將溶液凍結至-25℃后的*終pH值。

 


從圖中可以觀察到不同因素對緩沖液凍結過程中pH值變化的影響。

 

(1)初始pH值:檸檬酸鹽緩沖液對初始pH為5.0或6.0的溶液效果良好,但當初始pH為4.0時,pH值會發生~+2個單位的變化(淺橘紅色,左圖**個柱子及右圖兩個同色柱子)。同樣,組氨酸緩沖液在pH為5.5時顯示+2個單位的pH位移,而在pH為6.0和7.0時則沒有(深綠色,左圖第四個柱子及右圖兩個同色柱子)。

 

(2)緩沖液濃度:緩沖液的濃度對pH值變化的幅度和性質都有**的影響。例如,初始pH值為7.2的磷酸鹽緩沖液,濃度為100 mM時,*終凍結后pH值為2.8,濃度為10 mM時,*終凍結后pH值為4.1(左圖*右側兩個柱子)。

 

(3)與其他溶質的相互作用:制劑**中的其他溶質和緩沖液組分的相互作用可能會影響彼此的結晶傾向。了解共溶質對緩沖液結晶的影響是很重要的,因為這將影響冷凍濃縮液的pH,從而影響蛋白質的穩定性。

例如,當含有磷酸鹽緩沖液(10或100 mM)和甘氨酸(0.8% w/v)的溶液被冷凍時,這兩種組分都更易結晶。雖然這并不影響甘氨酸作為凍干賦形劑的功能,但緩沖鹽的明顯結晶導致凍結時pH值發生變化。

 

有趣的是,0.8% w/v濃度甘氨酸的存在增加了10mM和100mM磷酸鹽緩沖液在冷凍時的pH值變化幅度。而在低濃度(0.4% w/v)下,甘氨酸反而會抑制磷酸鹽緩沖液在冷凍時的pH值變化。然而,在如此低的濃度下,甘氨酸可能無法發揮凍干賦形劑的作用。因此,需要明智地選擇配方成分及其濃度,以確保各個組分的功能,從而獲得穩定的凍干制劑**。

 

同樣,磷酸鹽緩沖液也能抑制甘露醇結晶。下圖展示了緩沖液濃度對甘露醇和甘氨酸在*終冷凍產品中結晶情況的影響,溶液中甘露醇和甘氨酸含量為5% w/w。當甘露醇和甘氨酸混合使用時,磷酸鹽緩沖鹽在冷凍溶液中**抑制這兩種溶質的結晶,磷酸鹽緩沖液濃度的增加(50mM~200mM)降低了甘露醇和甘氨酸的結晶度。

甘露醇和甘氨酸的結晶度降低,可以轉化為更高的蛋白酶活性保留。下圖為冷凍干燥后輔料結晶對乳酸脫氫酶(LDH)活性的影響。上半部分為蛋白酶活性與緩沖液濃度的關系(配方中甘露醇和甘氨酸各占5% w/w),可見隨著緩沖液濃度升高,凍干后保留的蛋白酶活性升高。下半部分為*終產品中的結晶甘露醇和甘氨酸餾分。隨著緩沖液濃度升高,凍干產物中甘露醇和甘氨酸的結晶度降低。


一般來說,只有無定形的溶質才能抑制緩沖液的結晶。然而,當共溶質結晶時,也觀察到緩沖結晶。

 

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